Dla mieszkańców Kalisza II wojna światowa zaczęła się 4 września 1939 r. W godzinach rannych wkroczyły do miasta pierwsze oddziały niemieckie pod dowództwem generała piechoty J. V. Blaskowitza. Ziemia kaliska została przyłączona bezpośrednio do Rzeszy i weszła w skład Kraju Warty (Wartheland), a Kalisz stał się stolicą jednej z trzech rejencji. W 1940 r. siedzibę rejencji przeniesiono do Łodzi. Władza w mieście przeszła w ręce zarządu wojskowego reprezentowanego przez komendanta polowego pułkownika V. Caprivi. 1 listopada 1939 r. zarząd cywilny przejął władzę, a na czele administracji stanął nadburmistrz, w którego rękach znajdowała się władza ustawodawcza i wykonawcza.
W celu uczynienia z Kalisza miasta niemieckiego zmieniano nazwy ulic, zakazywano używania języka polskiego w urzędach i zakładach pracy oraz niszczono symbole świadczące o polskości miasta. Od grudnia 1939 r. rozpoczęła się akcja wysiedlania ludności polskiej i żydowskiej, przesiedlano Polaków ze śródmieścia na peryferie i osiedlano na ich miejsce ludność niemiecką. Dla ludności żydowskiej utworzono getto, które mieściło się między dzisiejszymi ulicami: Targową, Złotą, Chopina i Wodną. Kaliskich Żydów sukcesywnie wywożono do getta w Łodzi lub obozu zagłady w Chełmnie nad Nerem. Oprócz wysiedleń hitlerowcy wywozili Polaków na przymusowe roboty do Niemiec. Ogółem wysiedlono z miasta około 25 000 jego mieszkańców. Równocześnie Niemcy prowadzili politykę eksterminacyjną wobec mieszkańców miasta, od listopada rozpoczęły się masowe egzekucje. Kaliszanie wysyłani byli do więzień i obozów koncentracyjnych. Na terenie miasta utworzono Gaukinderheim, ośrodek germanizacyjny, gdzie przetrzymywano polskie dzieci, które po otrzymaniu niemieckich imion i nazwisk miały trafić do adopcji przez niemieckie rodziny.
Życie gospodarcze Kalisza było całkowicie podporządkowane potrzebom wojennym III Rzeszy. Produkcja Pluszowni i fabryki A. Flakowicza nastawiona była na potrzeby wojska m.in. wytwarzano brezenty, drelichy, siatki ochronne i przeciwmoskitowe. W mieście funkcjonowały również garbarnie, cegielnie, fabryka ultramaryny czy wytwórnia amunicji i silników lotniczych. Zlikwidowano wszystkie sklepy żydowskie i część polskich. Zaopatrzenie ludności w podstawowe artykuły żywnościowe i przemysłowe odbywało się systemem kartkowym. Ograniczona została działalność gastronomiczna i rozrywkowa. Wprowadzono godzinę policyjną. Kaliszanie nie mogli podróżować bez specjalnego zezwolenia publicznymi środkami lokomocji.
Niemcy niszczyli wszelkie przejawy polskiej kultury. W pierwszym roku okupacji uległo zniszczeniu ponad 80% zbiorów muzealnych, a książkami z kaliskich bibliotek zasypali kanał Babinka.